Neue Medikamente

Das Geschäft mit der Hoffnung

Fast die gesamte Entwicklung eines Wirkstoffes gegen Alzheimer konzentrierte sich auf die Amyloid-Plaques (gelb) – was sich zunehmend als Fehler erweist.
Fast die gesamte Entwicklung eines Wirkstoffes gegen Alzheimer konzentrierte sich auf die Amyloid-Plaques (gelb) – was sich zunehmend als Fehler erweist. Bild PD

Seit Jahren suchen Forscher und Pharmafirmen nach einem wirksamen Mittel gegen Alzheimer. Doch ein Hoffnungsträger nach dem anderen scheitert. Der US-Konzern Pfizer hat inzwischen aufgegeben. Warum? Und: Was heisst das für die Patienten?

Von Cornelia Stolze

Die Zahlen des aktuellen Welt-Alzheimer-Reports sind Furcht einflössend: 50 Millionen Menschen seien inzwischen von Demenz betroffen. Im Jahr 2050 sollen es 132 Millionen sein, schreiben die Autoren der Organisation Alzheimers’s Disease International (ADI). Das Leiden habe vor allem eine Ursache: die Alzheimer-Krankheit.

Kein Wunder also, dass sich Betroffene wie Gesunde weltweit nach einer Therapie sehnen, mit der sich der fatale Verfall des Geistes endlich aufhalten, verhindern oder gar heilen lässt. Zwar arbeiten Unternehmen wie Pfizer, Eli Lilly, AstraZeneca, Novartis, Merck & Co (MSD) seit vielen Jahren mit Hochdruck an der Entwicklung eines wirksamen Alzheimer-Medikaments und haben Milliarden in diesem Bereich investiert.

Allein zwischen 2002 und 2012 führten Pharmafirmen gemeinsam mit Forschern an Universitäten weltweit mehr als 400 klinische Studienmit 244 Testmedikamenten durch. Tausende Patienten und Gesunde haben freiwillig mitgemacht. Und schon oft schien eine Heilung zum Greifen nah. Mal sollte eine Impfung den Durchbruch bringen, mal ein Cholesterinsenker.

Doch der oft angekündigte Durchbruch erfolgte nicht. Stattdessen wurde Projekt um Projekt gestoppt, weil die Substanzen keinen Effekt bewirkten oder aber, weil die Nebenwirkungen zu gross waren.

Auch in diesem Jahr sind wieder drei grössere Alzheimer-Projekte gescheitert. Erst traf es im Februar den US-Konzern MSD mit seinem Wirkstoffkandidaten Verubecestat. Im Mai musste Johnson & Johnson (J&J) die Arbeiten an seinem Hoffnungsträger Atabecestat einstellen.

Der Konzern Pfizer – hier der Hauptsitz in New York – hat sich aus der Alzheimer-Forschung zurückgezogen.
Der Konzern Pfizer – hier der Hauptsitz in New York – hat sich aus der Alzheimer-Forschung zurückgezogen. Bild PD

Kurz darauf folgte der britische Konzern AstraZeneca mit seinem US-Partner Eli Lilly. Begründung: Man habe sich entschieden, die klinische Studie mit dem Wirkstoff Lanabecestat nicht fortzusetzen, nachdem ein unabhängiges Prüfungskomittee zu dem Schluss kam, dass sie keine Aussicht auf Erfolg mehr habe.

Anfang des Jahres versetzte der US-Konzern Pfizer der ganzen Branche einen Schock: Im Januar gab die Geschäftsführung bekannt, ab sofort aus der Alzheimerforschung auszusteigen. 

Pfizer, ausgerechnet. Kein Unternehmen war früher in diesen Bereich eingestiegen; kaum ein anderes hat so viel Geld investiert. Schliesslich gilt seit langem als ausgemacht: Ein Medikament, das den Verlauf der Demenz bremsen oder stoppen kann, wäre einer der grössten Blockbuster, die es je gab.

Das US-Analysehaus Motley Fool schätzt den weltweiten Markt auf mindestens 20 Milliarden Dollar im Jahr.

Und darauf will Pfizer verzichten? Der Konzern begnügte sich mit einer knappen Begründung: Wiederholte Rückschläge hätten gezeigt, dass man nicht die Fortschritte mache, die es für die Entwicklung wirksamer Therapien bräuchte. 

Alles auf eine Karte gesetzt

Möglicherweise steckt hinter dem Rückzug von Pfizer jedoch deutlich mehr, als das Unternehmen öffentlich zugeben will. Vieles spricht nämlich dafür, dass die Alzheimerforschung auf einem Irrweg ist.

Dabei muss man wissen, dass Alzheimer und Demenz nicht dasselbe ist: Demenz ist ein Zustand, der viele verschiedene Ursachen haben kann. Eine davon soll die Alzheimer-Krankheit sein. Hervorgerufen wird sie, so eine weit verbreitete Theorie, durch schädliche Proteinablagerungen im Gehirn, sogenannte Amyloid-Plaques.

Ob Pfizer, MSD oder Lilly – fast die gesamte Wirkstoff-Entwicklung ist auf dieser Amyloid-Hypothese aufgebaut.

Arzneimittelfirmen wie Biogen, Novartis oder Roche haben auch heute noch gut 100 Substanzen gegen Demenz im Rennen, die sich in weit fortgeschrittenen klinischen Studien befinden. Fast alle richten sich gegen das Molekül, von dem führende Alzheimerforscher behaupten, dass es Hauptursache des Übels ist: das Eiweiss Amyloid.

Dabei hat sich längst gezeigt, dass an dieser Theorie vieles hinten und vorne nicht passt. «Wir wissen seit Langem, dass die Menge der Amyloid-Plaques im Gehirn kaum mit dem Krankheitsbild oder der geistigen Leistung korreliert», sagt Christian Behl, Direktor des Instituts für Pathobiochemie der Universität Mainz.

Einerseits findet man bei manchen Kranken mit schwersten Symptomen ziemlich gesund aussehende Gehirne. Andererseits gibt es viele Menschen, die bis zu ihrem Tod im hohen Alter geistig fit und normal waren, deren Hirne aber voller Amyloid-Plaques sind. Studien zufolge sind diese Fälle keineswegs selten. Rund ein Drittel aller normal alternden Menschen weist grosse Mengen von Amyloid-Plaques im Gehirn auf – ohne Anzeichen von Demenz.

Behauptung nicht mehr haltbar

Zudem hat sich gezeigt, dass es zwar Möglichkeiten gibt, die Plaques mit einer Art Impfung zumindest teilweise zu beseitigen. Doch dies hat sich nicht auf die Symptome der Patienten ausgewirkt.

Das alles erklärt, warum selbst der Vater der Amyloid-Hypothese, der Genetiker John Hardy vom University College in London, inzwischen bekennt, dass die lange verbreitete Behauptung «je mehr Amyloid, desto schlimmer die Demenz» nicht mehr haltbar ist.

Doch woran leiden die schätzungsweise 145.000 Demenzkranken in der Schweiz, beziehungsweise 1,7 Millionen Demenzkranken in Deutschland? Eine Antwort findet sich in etlichen epidemiologischen Studien.

Allein in Deutschland gehen rund 65.000 der jährlich 300.000 Neuerkrankungen auf Schlaganfälle zurück. 30.000 bis 75.000 entstehen durch jahrelangen Alkoholmissbrauch.

Hinzu kommen Tausende von Patienten mit Hirnschäden infolge von Unfällen, Hirnblutungen oder Sauerstoffmangel im Gehirn nach einem Herzinfarkt, Herzstillstand oder Problemen mit der Narkose bei grösseren Operationen.

Und nicht zuletzt tragen jahrelanger Bluthochdruck, wiederholte Unterzuckerungen bei Diabetes oder der Dauerkonsum bestimmter Medikamente zum Verlust geistiger Funktionen bei. Gemeinsam ist all diesen Fällen, dass das Gehirn irreparabel geschädigt ist.

Und kein Medikament der Welt kann zerstörte Hirnzellen wieder zum Leben erwecken.

Die Hoffnung auf eine Pille gegen das Vergessen ist dann Illusion. Nachweislich wirksam aber ist Prävention. Und die gelingt am besten durch einen gesunden Lebensstil.

Regelmässige Bewegung, nicht rauchen, wenig Alkohol, so wenig Medikamente wie möglich, ein gutes soziales Netz. Denn damit sinkt das Risiko für Bluthochdruck, Diabetes, Hirnblutungen, Herzinfarkt und Schlaganfall und folglich auch für Demenz.
 
Diese Erkenntnis dürfte auch klugen Köpfen an Universitäten und in Pharmafirmen nicht verborgen geblieben sein. Doch die stecken in einer Zwickmühle.

Mit Prävention und gesundem Lebensstil lässt sich kein Geld verdienen.

Zudem haben Forscher und Manager jahrelang fast alles auf eine Karte gesetzt. Ihre Karriere, ihre Fördermittel, ihr Renommee – all das hängt von der Amyloid-Hypothese ab.

Erweist sie sich als Irrweg, droht nicht nur ein Verlust von Ansehen und Macht. Es geht es auch um das eigene Lebenswerk und um Investitionen, die man ungern verloren gibt.

Tests an gesunden Menschen

«Wahrscheinlich haben viele Alzheimerforscher längst realisiert, dass ihre Hypothese nicht überzeugend ist», sagt der Bioethiker Jonathan Kimmelman von der McGill Universität in Montreal. «Aber sie haben kein anderes Pferd im Rennen, auf das sie setzen könnten.»

So erklärt sich, dass manche Forscher versuchen, die Öffentlichkeit davon zu überzeugen, dass der eingeschlagene Weg und die Amyloid-Hypothese richtig sind. Dafür haben sie sich eine neue Erklärung zurechtgelegt: Der Grund für das jahrelange Scheitern aller klinischen Studien, liege nicht darin, dass man auf der falschen Fährte sei und die getesteten Wirkstoffe nutzlos und schädlich sind.

Vielmehr habe man bisher nur nicht früh genug mit der Behandlung begonnen. Die Alzheimer-Krankheit würde schon 20 bis 30 Jahre vor dem Auftreten der ersten Symptome entstehen. Dann aber, wenn Gedächtnisstörungen und Verwirrtheit aufträten, sei der Schaden schon sehr gross und kaum noch etwas zu retten.

Der scheinbar logische Schluss: Wer Alzheimer erfolgreich bekämpfen wolle, müsse schon Jahre bevor irgendwelche Anzeichen von Vergesslichkeit aufgetaucht sind mit der Therapie beginnen.
 
Ein renommierter Verfechter dieser Idee ist der Biochemiker Christian Haass von der Ludwig-Maximilians-Universität in München (LMU). Haass ist Sprecher des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und wurde mit zahlreichen Ehrungen ausgezeichnet, darunter das Bundesverdienstkreuz am Bande, der Gottfried Wilhelm Leibniz-Preis der Deutschen Forschungsgemeinschaft und der International Alois Alzheimer Award. Kürzlich kam der laut LMU «weltweit bedeutendste Preis für Hirnforschung» hinzu, der mit einer Million Euro dotierte Brain Prize 2018 der Lundbeck Foundation in Dänemark. 

Wirkstoff Lanabecestat: Der britische Konzern AstraZenecca und sein US-Partner Eli Lilly haben ihre klinischen Studien abgebrochen.
Wirkstoff Lanabecestat: Der britische Konzern AstraZenecca und sein US-Partner Eli Lilly haben ihre klinischen Studien abgebrochen. Bild PD

Haass ist Professor an einer öffentlich finanzierten Universität. Frei von wirtschaftlichen Interessen ist er nicht. Seit Jahren steht er auch in den Diensten von Firmen, die Alzheimermittel anbieten oder entwickeln. Eine davon ist Hoffmann-La Roche, die er gegen Honorar beraten hat.

Zudem unterhält Haass enge Kooperationen mit AstraZeneca und Novartis. Im Register des Europäischen Patentamts taucht er bei 15 Patenten als Erfinder auf. Sie alle drehen sich um Alzheimer und Erkrankungen des Nervensystems. Für sieben davon hat das Pharmaunternehmen Boehringer Ingelheim den Antrag gestellt.

Haass lässt zwar mitteilen, dass er derzeit keinen Beratervertrag hat und mit den Patentanträgen keinerlei Verdienste erzielt. Fest steht aber, dass er immer wieder den Einsatz von Wirkstoffen propagiert, die nicht zugelassen, an deren Entwicklung aber seine Industriepartner beteiligt.

In Interviews macht der Forscher zum Beispiel glauben, dass eine Rettung vor Demenz bereits möglich sei. Dem Magazin Focus sagte er 2016: «Die neuen Testsubstanzen halten die Demenz auf, wenn man sie nur früh genug einsetzt». Nachgewiesen ist das bis heute nicht.

Anfang 2018 sprach sich Haass auch in der Süddeutschen Zeitung für die in Studien an Menschen gescheiterten Impfstoffe gegen Alzheimer-Plaques aus. In Tierversuchen sei es gelungen, mit diesen Präparaten nicht nur die Plaques «abzuräumen, sondern auch den Gedächtnisschwund zu reduzieren».

Es sei «atemberaubend» gewesen, schwärmte der Forscher, als dies erstmals an Mäusen gezeigt worden sei.

Ob sich die Erinnerungsfähigkeit einer Maus mit der eines Menschen vergleichen lässt, erwähnte er nicht. Der Impfstoff habe die Symptome der Patienten in den klinischen Tests zwar nicht gebessert, räumte Haass gegenüber der Zeitung ein.

Tatsächlich war es bei einigen Testpersonen zu gravierenden Nebenwirkungen wie einer gefährlichen Hirnentzündung gekommen. Dennoch hofft Haass, dass der Impfstoff bald bei vielen Menschen zum Einsatz kommt. Dass bisher jeglicher Nachweis für einen Nutzen fehlt, ist nur ein Zeitproblem.

«Heute weiss man, dass hier zu spät geimpft wurde», so Haass in dem Interview. Einen Beleg dafür, dass eine frühere Verabreichung des Impfstoffs besser wirkt und weniger Nebenwirkungen hat als eine spätere, gibt es nicht.

Doch die Angst vieler Menschen vor Demenz ist gross – ebenso wie die Hoffnung, dem Schicksal einer geistigen Umnachtung zu entrinnen. Dank gezielter Kampagnen glauben inzwischen selbst Jüngere, dass es sie treffen kann.

Hinzu kommt noch etwas anderes. Als krank gilt künftig nicht nur, wer unter Demenz leidet, sondern wer demnächst unter Demenz leiden könnte. Führenden Alzheimerforschern und Medizinern zufolge genügen heute schon «Sorgen um kognitive Verschlechterung, berichtet von dem Patienten oder empfunden durch den Arzt», um eine «milde kognitive Störung» zu diagnostizieren. Klar definiert ist das Leiden MCI (Mild Cognitive Impairment) zwar nicht. Dennoch wird es zur Vorstufe einer Demenz deklariert.

So kommt es, dass inzwischen mehrere Pharmafirmen ihre Wirkstoffkandidaten an Menschen erproben, die in der Mitte des Lebens stehen und weder vergesslich noch verwirrt, geschweige denn demenzkrank sind.

Trick Nummer zwei bei den Versuchen, die bislang erfolglosen Testsubstanzen gegen Alzheimer doch noch auf den Markt zu bringen, ist: Auf echte Therapieerfolge kommt es in den neuen Studien nicht an. In keinem der Projekte untersuchen die beteiligten Mediziner und Firmen, ob der jeweilige Wirkstoff einen Grossteil der Probanden wirklich vor einer Demenz schützt oder die Krankheit lindert.

Das zu testen, würde Jahrzehnte dauern, wäre aufwändig, langwierig und teuer. Um Zeit und Kosten zu sparen, prüfen die Mittel bestimmte Messwerte im Körper – so genannte Biomarker oder Surrogatmarker. Erscheint der Verlauf der Messwerte gut, gilt die Behandlung als Erfolg.

Die Zulassung von Medikamenten auf Basis solcher Surrogatmarkern ist verbreitet. Dabei führen sie oft in die Irre – so wie im Falle des Diabetesmittels Avandia: Das senkte zwar einen wichtigen Blutzuckerwert, verursachte aber bei Zehntausenden Patienten einen Herzinfarkt, mehrere Hundert starben.

2010 musste der Hersteller GlaxoSmithKline es vom Markt nehmen. Zu ähnlichen Fehlschlüssen haben Surrogatmarker auch bei der Bewertung diverser Mittel gegen Krebs, Herzrhythmusstörungen oder Osteoporose geführt. 

Eine wirklich aussagekräftige Forschung an Medikamenten gegen Demenz würde Jahrzehnte dauern, wäre aufwändig, langwierig und teuer.
Eine wirklich aussagekräftige Forschung an Medikamenten gegen Demenz würde Jahrzehnte dauern, wäre aufwändig, langwierig und teuer. Bild PD

Doch je mehr klinische Studien, desto mehr Daten und desto grösser die Chance, dass irgendeiner Substanz zumindest eine kleine Wirkung bescheinigt werden kann, und sei es nur «aus Zufall», sagt der Bioethiker Kimmelman. Hauptsache, man könne Arzneimittelbehörden wie die amerikanische FDA oder die europäische EMA vom vermeintlichen Nutzen eines neuen Mittels überzeugen.

Gelingt dieser Schritt, braucht es nur noch etwas Marketing – und schon gewinnen Pharmafirmen Millionen verängstigte und verzweifelte Menschen als Kunden, die auf ein Mittel gegen das Vergessen warten. Dann winkt ein enormes Geschäft: Je mehr Menschen die Medikamente schlucken, möglichst früh und möglichst lange – desto besser.

Warum sich die Manager eines Konzerns wie Pfizer diesen Jackpot entgehen lassen, verraten sie nicht. Deshalb lässt sich darüber nur spekulieren. Möglicherweise haben sie ethische Bedenken. Ebenso denkbar aber ist, dass in ihren Augen die Chancen auf einen Erfolg selbst bei Anwendung aller Tricks schlicht zu niedrig sind.

Hoffnung macht etwas anderes: Immer deutlicher zeichnet sich ab, dass die ständigen Warnungen vor der drohenden «Alzheimer-Epidemie» wissenschaftlich haltlos sind. Zwar gibt es immer mehr sehr alte Menschen. Doch im Verhältnis dazu nimmt die Zahl der Demenzerkrankungen ab.

Jedenfalls in den Industrieländern. Das hat schon eine Studie von US-Forschern vor fast drei Jahren gezeigt. Jetzt kamen Wissenschaftler der Universität Leipzig zu einem ganz ähnlichen Schluss.

erschienen: 21.12.2018

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